Physiologie humaine

La motricité digestive humaine

Contributions techniques

La “méthode graphique” de Marey, au XIX° siècle, notamment la thèse vétérinaire d’Arloing sur l’œsophage du Cheval, a été rajeunie et appliquée en médecine à la Mayo Clinic par Code et son équipe, avec des capteurs électroniques de pression.

J’ai apporté des contributions techniques comme la micro-perfusion, universellement adoptée par la suite et la cinéradiométrie. Sur l’écran de radioscopie télévisée, avec É. Chérigié à l’hôpital Claude Bernard, j’ai collé des échelles graduées blanches sur lesquelles j’ai projeté, à l’aide de deux galvanomètres à miroir, les variations de pression et de pH dans le tube digestif. C’était la première fois que l’on combinait de façon pratique les images et les mesures, ce qui m’a fait proposer le terme de cinéradiométrie

Au terme de tracés ayant duré des heures, il s’agissait de condenser les résultats. À une époque où l’informatique n’était pas disponible, j’ai imaginé un procédé de transcription graphique-numérique, puis numérique-graphique.

Des malades indemnes d’atteintes intestinales ont accepté d’avaler un long tube (cathéter) empli d’eau, muni d’un orifice latéral pour capter les variations de pression, cathéter parfois associé à une électrode de verre mesurant le pH, c’est-à-dire l’acidité au même endroit. Le cathéter isolé pouvait être long de plusieurs mètres, avoir deux orifices latéraux. Il pouvait ressortir du tube digestif par l’autre extrémité sans que les malades s’en plaignent. Comme le cathéter prenait les virages à la corde, la longueur totale du tube digestif paraissait se réduire à 4,5 m environ. En mesurant les pressions par les deux bouts, je pouvais comparer les motricité de tous les segments intestinaux.

Déontologie : Quarante ans après ces publications, les projets de recherches doivent être soumis à des commissions qui exigent qu’ils soient au bénéfice direct de la personne à qui on doit préalablement les décrire. Si cette personne est un bien-portant, quel bénéfice direct annoncer ? Qui paiera l’assurance ? La physiologie humaine doit-elle cesser ? Pourtant, la motricité digestive animale est perturbée par l’anesthésie, ou très difficile et coûteuse à étudier sans elle ; et l’extrapolation à l’Homme resterait conjecturale. Surtout, les anomalies pathologiques, par exemple chez les gastrectomisés, ne peuvent être définies que par comparaison avec les données physiologiques qu’il faut bien acquérir, de préférence au préalable.

- Besançon F, Debray C:
Notes techniques : l’exploration de la motricité digestive par les enregistrements électroniques de la pression et du pH endocavitaires chez l’Homme.
Sem Hôp 1962; 38: 1589-1590
- Besançon F, Hébert F, Deporte A, Chérigié E, Debray C:
La cinéradiométrie. Synchronisation de la radiocinématographie avec l’électromanométrie et la pHmétrie endocavitaires digestives.
Rev Méd Internat Photo Ciné Télé 1963; 2 (3): 84-89
- Besançon F:
Transcription graphique-numérique et numérique-graphique des tracés de la pression intestinale chez l’Homme par des méthodes simplifiées.
Biol Gastro-entér 1969; 2: 181-190

Propulsion et rythmes digestifs

Grâce à la cinéradiométrie, j’ai pu établir une loi simple.

Dans l’œsophage et l’intestin grêle, là où la baryte (le liquide opacifiant) se collecte, la pression reste voisine du niveau basal.
Là où la pression s’élève, avec une onde sur le tracé, la cavité est collabée par une contraction.
Ainsi, la contraction comprend une phase isobare, durant 0,10 à 0,20 seconde, puis une phase isométrique durant 2,5 à 3 secondes, qui correspond à l’onde sur le tracé. En l’exprimant en ergs par seconde, j’ai établi que cette propulsion est très économe en énergie.

Le contenu issu de l’estomac reste acide quand il a franchi le pylore pour occuper le duodénum, ce qui permet d’y analyser la fonction de propulsion. par la pHmétrie.

In english:
Human small bowel: propulsion better analyzed by pH-graphy than by manoometry

Pour décrire les tracés de la pression dans l’intestin grêle, l’équipe de Code avait proposée une nomenclature que j’ai critiquée comme étant extrapolée, extrapolante et confuse.
J’ai soutenu qu’il ne faut pas demander une analyse de la propulsion aux tracés de la seule pression.

Ces tracés de pression permettent d’étudier le rythme du grêle. Ce rythme est inchangé dans l’anémie pernicieuse, donc il est indépendant du contact acide. J’ai montré qu’il est également indépendant du rythme du sphincter d’Oddi, de l’existence du pylore et même de l’existence de l’estomac : ce rythme est donc propre à l’intestin grêle.

- Besançon F, Hébert F, Chérigié E, Debray C:
La propulsion dans l’intestin grêle humain, analysée par pHgraphie et cinéradiométrie.
Sem Hôp 1962; 38: 1585-1589
- Besançon F, Emerit J, Hébert F, Chérigié E, Debray C:
Le rythme de l’intestin grêle humain : analyse électromanographique et cinéradiométrique.
Sem Hôp 1962; 38: 1577-1584

Sérotonine endogène
et motricité de l'intestin grêle humain

Sur les manométrie de l'intestin grêle prolongées durant des heures, j’ai remarqué, après d’autres, de peu fréquentes séquences prolongées d’ondes de pression, bien distinctes des habituelles séquences courtes.
J’ai remarqué l’analogie entre ces séquences et celles qu’avait provoquées la sérotonine entre les mains des pharmacologues. Me rappelant que l’intestin grêle est un des lieux de la production physiologique de la sérotonine (initialement nommée entéramine), je me suis demandé si les séquences longues sont dues à la sérotonine endogène.

J’ai tiré argument de la période réfractaire connue connue à la suite des injections veineuses de sérotonine : l’intestin grêle ne répond plus. J’ai retrouvé cet état réfractaire après les séquences longues spontanées et montré qu’il est spécifique de la sérotonine. Celle-ci semble intervenir au moment où les brassages sur place font place à une évacuation durable de l’anse intestinale. Une étude radiologique, avec R. Buchet et J. Emerit, a plaidé dans ce sens.
Small bowel: serotonin and physiological motility in humans

- Besançon F, Debray C, Buchet R, Emerit J:
Effet excito-moteur de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) sur l’intestin grêle humain.
Arch Mal App Dig 1961; 50: 721-728
- Debray C, Besançon F, :
L’intervention de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) dans la motricité physiologique de l’intestin grêle de l’Homme. Recherches électromanométriques.
J Physiologie 1961; 53: 525-541

Le rythme de l'intestin grêle
au cours de la digestion

Le rythme de l’intestin grêle au cours de la digestion a été décrit pour la première fois avec Franco Buzzi. La réponse au repas lacté est immédiate et intense : élévation de la pression de base, augmentation des ondes de pression.
Outre l’intestin grêle normal, nous avons étudié des cas pathologiques : sténose jéjunale, anémie pernicieuse, sclérodermie, colique de plomb et surtout suites de gastrectomies, avec JP Fillastre.
Small bowel: the rhythm of the human jejunum in the course of digestion

- Besançon F, Buzzi F, Debray C:
Le rythme du jejunum humain au cours de la digestion : électromanographie endocavitaire après repas lacté.
Arch Mal App Dig 1964; 53 (5): 525-534
- Besançon F, Fillastre JP, Debray C:
Le rythme de l’anse efférente chez les gastrectomisés, à jeûn et après repas d’épreuve (électromanographie et pHgraphie).
Arch Mal App Dig 1964; 53 (6): 669-678
- Debray C, Besançon F, Buchet R, Emerit J, Saleh J:
Sérotonine et motricité de l’intestin grêle chez l’Homme normal et les gastrectomisés. Données électromanographiques et radiologiques.
Symposium Sérotonine et motricité digestive, Vivhy 1968. Vichy, Wallon 1970: 145-153 (119, 190).

Biosynthèse intestinale
du cholestérol chez l’Homme

Cette recherche m’a été proposée par mes chefs de laboratoire de l’Institut d’Hydrologie et de Climatologie, Michèle Millo et Marie-Jeanne Favier-Teil. À la différence du Lapin, l’Homme ne trouve pas son cholestérol dans ses aliments : il le synthétise dans sa muqueuse intestinale à partir du sucre alimentaire.

Pour la première fois, il a été montré que les minuscules biopsies de la muqueuse duodénale à travers le pylore, réalisées en gastroscopie et mises en survie, suffisaient pour mesurer la biosynthèse du cholestérol à partir de précurseurs radio-actifs. La technique a été mise au point préalablement à partir de muqueuses de rats. La ligature du cholédoque a multiplié par neuf cette biosynthèse chez le Rat.
Cholesterol biosynthesis demonstrated in human duodenal biopsies obtained through endoscopies

- Favier MJ, Millo M, Cuchet P, Besançon F, Rozé C:
Estimation de la biosynthèse du cholestérol dans la muqueuse intestinale humaine prélevée par biopsie endoscopique.
Gastroentérol Clin Biol 1982; 6 (2 bis): 37 A (310).

Médecine expérimentale

L’obstruction biliaire partielle chez le Rat

En médecine, l’obstruction incomplète de la voie biliaire principale, due notamment à des calculs, est fréquente, dangereuse et de diagnostic difficile. Elle n’avait jamais été étudiée expérimentalement, à la différence de l’obstruction complète. J ’ai proposé une expérience simple. Chez le Rat anesthésié, j’introduisais un tube dans le cholédoque. Au lieu de laisser la bile s’écouler librement, j’élevais progressivement l’orifice de sortie jusqu’à ralentir le débit de moitié environ. Chez plus de 500 rats opérés de ma main, j’ai observé que :

- Le débit ne diminue qu’aux approches du niveau de blocage.
- Un médicament qui augmente le débit de la bile, le déhydrocholate de sodium, conserve cette propriété au cours de l’obstruction incomplète tandis il ne rétablit pas le débit interrompu en élevant davantage l’orifice du cathéter.
- La BSP, colorant très utilisé à l’époque dans “l’exploration fonctionnelle du foie” voit son élimination ralentie comme le débit de la bile.
- Au contraire, l’excrétion de la bilirubine rejoint le niveau basal, grâce à une forte augmentation de la concentration. Cette excrétion préférentielle de la bilirubine, inconnue jusqu’alors, persiste sous déhydrocholae ou sous intoxication.
- Les concentrations du cholestérol, des sels biliaires, du calcium et des antibiotiques sont peu modifiées
- L’adipiodone, opacifiant servant aux radiographies du cholédoque, a le même sort que la BSP.

On peut en rapprocher des faits cliniques restés sans explication : l’ampleur des variations des obstructions incomplètes, les rétentions de la BSP et de l’opacifiant radiologique en l’absence d'ictère et la nature bilirubinique des calculs par stase cholédocienne.
Partial extrahepatic cholestasis in rats

- Besançon F:
Obstruction biliaire graduée expérimentale. I. Le débit et la pression.
Compt Rend Soc Biol 1960; 154 (3): 564-566
- Besançon F, Mouvier M, Rozé C:
Obstruction biliaire graduée expérimentale. II Excrétion préférentielle de la bilirubine par rapport à la bromsulfonephtaléine.
Compt Rend Soc Biol 1960; 154 (3): 567-570
- Besançon F, Rozé C, Souchard M, Debray C:
Obstruction biliaire graduée expérimentale III. Cholestérol, calcium, sels biliaires, adipiodone.
Compt Rend Soc Biol 1967; 161 (10): 1896-1902
- Barbier P, Besançon F, Debray C:
Obstruction biliaire graduée expérimentale IV. Concentration biliaire des antibiotiques.
Compt Rend Soc Biol 1967; 161 (10): 1902-1904

Lithiase vésiculaire
et cholécystite lithiasique déterminées
par le déhydrocholate chez la Souris

Des calculs de cholestérol avaient été créés dans la vésicule biliaire de la Souris, aux États-Unis, par un régime enrichi à la fois en cholestérol et en un constituant naturel de la bile, l’acide cholique. Je me suis rappelé qu’un sel de l’acide cholique, le dehydrocholate, était le médicament le plus prescrit aux malades de la vésicule, sous prétexte qu’il augmentait le débit de la bile.
J’ai d’abord substitué le déhydrocholate à l’acide cholique dans l’expérience ci-dessus, puis j’ai donné le déhydrocholate seul, à 0,5%, dans le régime de souris Swiss. En quatre mois, j’ai constamment obtenu constamment des calculs de cholestérol.

C’est aussi une cholécystite lithiasique chronique que j’ai obtenue, avec le privilège d’assister à un stade pré-lithiasique des lésions : surcharge en lipides et inflammation. Les lésions de la vésicule prédominent dans son siphon. elles précèdent la lithiase. Pour mettre en évidence la surcharge en lipides et cholestérol, qui exige des coupes à la congélation de la vésicule de Souris qui a 1 mm de calibre, j’ai insérécelle-ci entre deux tranches verticales de macaroni adossées mises debout sur la platine à congélation.

Pour la première fois, mais rarement, ont été reproduites les lésions humaines de la “vésicule fraise” par amas de lipophages. Ces lésions sont analogues au stade initial de l'athérosclérose.

Autres constatations chez plus de 3.600 souris, avec N. Damianakis :
- Une lignée de souris réfractaires, les souris grises C3HeB ;
- L’absence de lithiases déterminées par les autres médicaments cholérétiques comme par le cholestérol seul ;
- L’acide cholique (acide biliaire naturel), donné seul, sans ajout de cholestérol, détermine les mêmes lithiases et lésions.

Gallbladder lithiasis and lesions induced by dehydrocholate in mice

- Besançon F, Marche C, Souchard M, Debray C:
Lithiase vésiculaire déterminée par le déhydrocholate chez la Souris.
Compt Rend Soc Biol 1965; 159 (12): 2333-2337
- Besançon F, Marche C, Souchard M, Debray C:
Lithiase cholestérolique et lésions de la vésicule biliaire déterminées par le déhydrocholate de sodium chez la Souris.
Arch Fr Mal App Dig 1966; 55: 552-553
- Besançon F, Marche C, Souchard M, Debray C:
Surcharge expérimentale de la vésicule biliaire en lipides.
Rein Foie 1967; 10: 229-232
- Besançon F, Marche C, Parrot J:
Lithiase expérimentale par excès d’acide cholique chez la Souris.
Biol Gastro-entérol 1970; 2: 147-160
- Besançon F, Marche C:
Similitudes pathologiques et thérapeutiques entre l’athérosclérose et la cholécystite lithiasique.
Ann Méd Int 1971; 122 (10): 1037-1044

Dissolution
des calculs de cholestérol expérimentaux

Les lithiases par le déhydrocholate ont été prévenues par l'addition au régime de clofibrate, ainsi, à un moindre degré, que par d’autres médicaments qui se fixent compétitivement sur les protéines du plasma.
La dissolution partielle puis complète des calculs a été obtenue pour la première fois, par le clofibrate associé à la d-thyroxine.

Chez l’Homme, le clofibrate a été essayé par d’autres et il a été aggravant.
La dissolution des calculs a été obtenue chez l'Homme par Small, d’abord avec un acide biliaire de l’Oie, l’acide chénodésoxycholique, puis avec un acide biliaire de l’Ours, l’acide ursodésoxycholique. Toutefois, les lithiases récidivent dès qu’on cesse ces traitements et il est dangereux de transformer les gros calculs en petits débris prompts à migrer de la vésicule vers la voie biliaire principale. En France, j’ai été longtemps été le seul à soutenir que la dissolution était à abandonner chez l'Homme.

- Besançon F, Marche C, Barret C, Parrot J:
Thérapeutique expérimentale de la lithiase vésiculaire : effet préventif et curatif de diverses médications chez la Souris.
Arch Fr Mal App Dig. 1970; 59: 353-376
- Besançon F:
Que penser de la dissolution médicamenteuse des calculs biliaires et des chances de la prévention ?
Revue Praticien 1974; 24 (3): 223-236

Tumeurs expérimentales de la vésicule biliaire

Sachant que les vésicules calculeuses deviennent parfois cancéreuses chez l’Homme, j’ai utilisé des lignées de souris prédisposées aux cancers du foie. En ajoutant le déhydrocholate à des cancérigènes, de préférence administrés à des souriceaux nouveau-nés, j’ai bien obtenu des cancers du foie, mais peu de lésions tumorales de la vésicule. Celles-ci, étudiées par l’anatomo-pathologiste Claudie Marche, étaient plutôt des tumeurs d’allure bénigne, analogues aux oncocytomes observés chez l’Homme.

- Besançon F, Marche, C, Habar JM, Parrot Ï, Damianakis N:
Évolution tumorale de la cholécystite lithiasique expérimentale, avec ou sans carcinogènes, chez la Souris.
Annal Gastroentérol Hépatol 1977; 13 (3): 195-207

Accélération de la dépendance alcoolique
chez le Rat

Chez les alcoolo-dépendants, j’avais trouvé qu’en cas de rechute après abstinence, la dépendance alcoolique se constitue 700 fois plus vite que la première fois. Cherchant à analyser expérimentalement le phénomène, j’ai sollicité Françoise Beaugé, qui alcoolisait des rats en leur faisant respirer des vapeurs d’alcool à concentration constante pendant des semaines. En augmentant de 15 à 23 mg/litre la concentration d’alcool dans l’atmosphère et en cessant au bout de 21 jours, l’état de manque apparaît chez au moins la moitié des rats sous forme de tremblement. Après une abstinence de 14 jours, le Rat tolère mieux l’alcool inhalé et 13 jours suffisent pour que l’état de manque puisse être déterminé, avec des symptômes aggravés.
En répétant les alcoolisations, nous avons observé que l’état de manque s'accélérait et devenait si grave que les rats mouraient fréquemment. Cela confirmant mes observations chez l’Homme en apportant des précisions sur les concentrations sanguines d’alcool lors des épisodes successifs.
Reiterative ethanol dependence in rats: faster acquisition

- Aufrère G, Beaugé F, Besançon F:
Faster physical dependence acquisition following reiterative chronic ethanol by inhalation in rats.
Communication par affiche au Congrès de International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA), 22-27 juin 1996. Résumé in Alcoholism Clin Exp Res 1996; 20 (Suppl April): 21 A.

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Relire ci-dessus :

• La motricité digestive humaine, contributions techniques
• Propulsion et rythmes digestifs
• Sérotonine endogène et motricité du grêle humain
• Le rythme de l'intestin grêle au cours de la digestion
• Biosynthèse intestinale du cholestérol chez l’Homme
• L ’obstruction biliaire partielle chez le Rat
• Lithiase vésiculaire et cholécystite lithiasique déterminées par le déhydrocholate chez la Souris
• Dissolutions des calculs de cholestérol expérimentaux
• Tumeurs expérimentales de la vésicule biliaire
• Fonction détoxifiante du foie dans l’obésité et le régime restrictif
• Accélération de la dépendance alcoolique chez le Rat